Entre las actividades habituales del Colegio Mayor Santillana de Madrid se pueden destacar las tertulias-coloquio con profesores universitarios, científicos, artistas y destacados profesionales de los diversos ámbitos. También, la celebración anual de las Jornadas Universitarias de la Comunicación y otras iniciativas relacionadas con el mundo de la información (edición de un periódico universitario y realización de programas en los estudios de radio de Santillana). Y también los clubes universitarios de Medicina, Derecho, Arquitectura, etc. Además, en Santillana, cada residente dispone de un tutor que le ayuda y asiste en la marcha de sus estudios.

Otras iniciativas que complementan la oferta cultural y formativa del Colegio Mayor son los conciertos, recitales, conferencias, cine-fórum.

El deporte ocupa un lugar importante en la vida colegial. El Colegio Mayor cuenta con piscina, pista de tenis y pista polideportiva para fútbol sala y baloncesto.

También se promueven visitas de carácter asistencial a familias o personas necesitadas de las zonas menos favorecidas de nuestra ciudad, a enfermos y ancianos en una situación de soledad y se procura fomentar entre los residentes las virtudes y valores cristianos como la solidaridad, la amistad y el espíritu de servicio.

En verano se organizan otras actividades, a menudo coordinadas con otros Colegios Mayores de Madrid, asociaciones culturales y ONG, como campos de trabajo en países en desarrollo o universidades de verano.

Una de las mayores riquezas del Colegio Mayor Santillana de Madrid es la convivencia con personas de distinta mentalidad y procedencia, en un ambiente de universalidad, tolerancia, respeto y sana preocupación por las cuestiones sociales. Manifestación de este espíritu es que los propios residentes -sin descuidar el estudio de su carrera- organizan y participan en las diversas actividades del Colegio, según sus gustos y aficiones.